高雯雯 赵 洁 吴福玲 马立吉▲
1.滨州医学院附属医院儿科，山东滨州 256600；
2.山东省淄博市中心医院儿科，山东淄博 255000
柚皮素（4’，5，7-三羟基黄烷酮）属于一种天然存在的主要黄烷酮，是柚皮苷水解后的苷元，其化学分子式为C15H12O5，分子量为272.26 g/mol，熔点为251.0℃，主要存在于橙子、葡萄和橘子等柑橘类水果中。在自然界中，柚皮素以固体形式存在，水溶性较低，但可溶于二甲基亚砜、乙醇和二甲基甲酰胺等有机溶剂[1]。在体内，柚皮素通过被动扩散和主动转运的方式被胃肠道吸收，在胃肠道迅速结合形成葡萄糖苷或硫代葡萄糖苷，并与血液中的白蛋白结合，然后迅速循环到肝、肾、脾、脑和心等重要器官，最终通过胆道和泌尿系统排出代谢产物[2]。柚皮素因在日常饮食中含量丰富，且具有广泛的药理学特性，成为研究者感兴趣的类黄酮。随着研究者们不断探索，近年柚皮素在呼吸系统疾病领域中的研究取得了一定进展。本文对柚皮素的药理学特性及在呼吸系统疾病中的研究进展进行综述，旨在为柚皮素进一步的相关研究和临床应用提供参考。
1.1 抗炎
炎症是机体暴露于外部刺激或组织损伤时，对外界刺激和损伤产生的直接但非特异性反应。核因子-κB（nuclear factor kappa beta，NF-κB）属于诱导转录因子家族，是调控各种炎症反应过程的核心靶点。YANG等[3]最近发现了柚皮素一种新的抗炎机制，即通过诱导金属硫蛋白1G（metallothionein 1G，MT1G）来抑制NF-κB的激活，从而抑制脂多糖诱导的人巨噬细胞中炎症细胞因子的产生，说明柚皮素的抗炎作用依赖于MT1G，MT1G靶标的发现将有利于未来开发治疗炎症性疾病的新药。并且不同于其他已报道的黄酮类化合物，在急性炎症发生时，柚皮素一方面通过翻译后机制抑制炎症细胞因子的产生，另一方面通过促进溶菌酶的降解来增强细胞内炎症细胞因子的分解，从而迅速减轻小鼠体内外炎症细胞因子风暴[4]。
1.2 抗氧化
当机体中氧化剂和抗氧化剂之间发生失衡时，就会产生氧化应激。柚皮素的抗氧化作用主要取决于其骨架结构中的羟基基团，通过抑制黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶和环氧合酶等促氧化酶的活性并增强各种抗氧化酶如过氧化氢酶、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的活性来实现的。在体外，10 μg/ml和30 μg/ml柚皮素具有清除自由基的能力，能显著降低脂质过氧化水平，升高谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平，显示出抗氧化活性，且在30 μg/ml时效能最大[5]。动物实验结果表明，预防性灌胃50 mg/kg和100 mg/kg柚皮素可明显降低具有严重肝功能障碍的大鼠体内氧化应激水平，表现为活性氧种类的减少和抗氧化酶的显著改善[6]。核因子E2相关因子（NF-E2-related factor 2，Nrf2）的激活是控制各器官的应激反应和抗氧化防御的重要机制。ZHANG等[7]指出柚皮素可有效增加肺损伤小鼠体内和气道上皮细胞Beas-2B中Nrf2和下游基因血红素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）的表达，并促进Nrf2的核易位，从而降低氧化应激水平，说明柚皮素的抗氧化活性在一定程度上有赖于Nrf2通路的介导。
1.3 抗肿瘤
癌症是全世界第二大死亡原因，严重威胁着我国人群健康和生命。据报道，无论是单用还是联合使用，柚皮素都是一种具有治疗不同类型癌症潜力的天然产品，可通过不同的信号转导途径在多种肿瘤细胞系中抑制癌细胞增殖，并在联合用药时发挥巨大的治疗潜力。XIONG等[8]指出柚皮素可通过调节FK506结合蛋白4/核受体亚科3/Nrf2信号通路抑制乳腺癌细胞的自噬和增殖，在一定程度上增强了肿瘤细胞的分化和成熟。并且柚皮素和二甲双胍与阿霉素联合应用时可有效抑制肿瘤细胞增殖，显著提高了低剂量阿霉素在体内外治疗三阴性乳腺癌时的抗肿瘤活性[9]。研究证实[10]，与单一治疗相比，柚皮素和肿瘤坏死因子相关诱导细胞生长的配体共同治疗能明显诱导神经胶质瘤细胞U251-MG和LNZ308细胞系中的细胞凋亡，从而抑制胶质瘤的生长。总之，柚皮素可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等途径抑制多种癌症进展，可作为预防和联合治疗癌症的有效药物。
1.4 抗过敏
过敏反应又称速发型超敏反应，是指当机体受到变应原刺激时迅速发生的一种由免疫球蛋白E介导的特异性免疫反应。NIU等[11]发现柚皮素可通过降低P815肥大细胞脱颗粒作用改善过敏性鼻炎，降低卵清白蛋白诱导的过敏性鼻炎小鼠体内免疫球蛋白E和炎症细胞因子水平，其潜在机制可能与调节生物过程、分子功能和蛋白激酶B1、丝裂原活化蛋白激酶3等多个信号通路有关。此外，柚皮素通过抑制受体相互作用蛋白-2和半胱氨酸蛋白酶-1信号级联降低胸腺基质淋巴细胞生成素处理的人肥大细胞中白细胞介素（interleukin，IL）-13和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的产生，说明柚皮素可抑制肥大细胞介导的过敏性炎症反应[12]。
2.1 哮喘
哮喘是儿童最常见的慢性呼吸系统疾病之一，主要以慢性气道炎症、气道高反应、气道黏液分泌增多和气道重塑为临床特征，其患病率和发病率逐年上升，严重影响患儿的身心健康。经研究报道，柚皮素在不同哮喘表型中均具有保护作用。最近的研究发现[13]，柚皮素可通过抑制细胞外调节激酶/c-Jun氨基末端激酶或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶磷酸化的信号通路，激活HO-1和Nrf2的表达，在降低过敏性哮喘肺组织中的丙二醛和增加谷胱甘肽水平的同时，降低肺组织中炎症物质尿皮质素、表面活性蛋白D及辅助型T细胞2细胞因子的表达，说明柚皮素通过发挥其抗氧化和抗炎活性改善过敏性哮喘症状。此外，为寻找咳嗽变异性哮喘的有效治疗方法，RUI等[14]进行了体内外实验，结果发现柚皮素可以通过打开大电导Ca2+激活的K+通道，调节等离子膜的超极化并减少Ca2+逆流来松弛气管平滑肌，从而发挥镇咳和平喘的作用。最新研究指出[15]，柚皮素作为免疫调节剂通过调控Notch信号通路来调节哮喘辅助型T细胞17和调节性T细胞之间的平衡，从而缓解哮喘的病理损伤和炎症反应。以上研究说明，柚皮素有望成为治疗哮喘有效的替代方法。
2.2 肺炎
肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）是5岁及以上儿童社区获得性肺炎的主要病原体。研究发现[16]，自噬促进了MP感染，柚皮素可通过抑制自噬水平逆转MP感染引起的肺部炎症和气道重塑，从而阻止肺部纤维化的进展。肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae，SP）是儿童复杂性肺炎最常见的原因，据报道，超过一半的肺炎球菌肺炎病死被归为SP感染。在体外SP诱导的肺泡上皮细胞中，柚皮素可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶/NF-κB通路减弱肺泡上皮细胞凋亡率和炎症释放水平，从而改善SP对肺泡上皮细胞的影响[17]。此外，YAO等[18]通过对临床症状和并发症的综合评价，发现口服5 mg/kg柚皮素可缩短支气管肺炎患儿临床症状消失时间，降低体内炎症细胞因子水平，且不良反应较少，证实了柚皮素在治疗小儿支气管肺炎的效果和安全性。
2.3 急性肺损伤（acute lung injury，ALI）
ALI和急性呼吸窘迫综合征是常见的危及生命的肺部疾病，往往表现为急性缺氧性呼吸衰竭、肺泡通透性增高和严重肺泡水肿。动物实验发现，柚皮素对脂多糖诱导的ALI小鼠具有保护作用，这与柚皮素激活血清/糖皮质激素调节激酶1信号通路，增加钠通道蛋白和钠钾ATP酶α1的表达并抑制TNF-α和IL-1β炎症细胞因子的释放有关[19]。另外，ALI往往伴有氧化应激的发生，柚皮素减弱香烟提取物诱导的IL-8和TNF-α的上调，增加Nrf2、HO-1和还原型辅酶Ⅰ醌氧化还原酶基因的表达，通过调节Nrf2及其下游的基因来平衡抗氧化系统，对香烟烟雾引起的肺损伤起到了保护作用[20]。此外，新型柚皮素吸入型干粉制剂在ALI大鼠中呈现出良好的流动性和外观，并通过有丝分裂激活蛋白激酶途径抑制P38磷酸化，显著抑制氧化应激[21]。这一发现为柚皮素治疗肺损伤时可持续药物释放，促进药物的肺生物利用度提供了新思路。
2.4 肺癌
肺癌是癌症相关病死的主要原因，其转移潜力大，耐药性高，加重了全球的经济负担。研究表明，与未治疗的肺癌细胞相比，100、200 mol/L柚皮素对人肺癌细胞A549具有显著的抑制作用，这可能与柚皮素增加半胱氨酸蛋白酶-3的表达，同时减少基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9的表达有关，验证了柚皮素能有效抑制人类肺癌的增殖和迁移[22]。与此研究结论一致，BARUAH等[23]发现柚皮素单独给药时可以剂量依赖性方式抑制肺癌细胞系NCI-H23细胞的增殖，并在与放疗联合治疗时显示出促氧化剂能力，促进了柚皮素对非小细胞肺癌放疗的增敏潜力。此外，柚皮素与甘草素在非小细胞肺癌中具有协同抗增殖作用，能在细胞周期G2/M0期阻断细胞增殖，增加线粒体氧化压力，促进线粒体功能失调，最终导致细胞凋亡[24]。目前，相较于游离的柚皮素，带柚皮素的液晶纳米颗粒可显著提高对肺癌细胞的抗增殖、抗迁移和抗分化的活性，这为临床应用提供了一种柚皮素的有效治疗方案[25]。
综上所述，柚皮素具有广泛的药理作用，应用于多种呼吸系统疾病中，但由于其水溶性和脂溶性较差，生物利用度较低，导致其应用受到一定限制。尽管不同纳米制剂的开发显著改善了柚皮素生物利用度，但制备成本较高，因此仍需要寻找更为经济有效的方法。虽然柚皮素的作用分子靶点和相关机制也在不断被阐明，但目前其在呼吸系统疾病中的治疗作用尚不清楚，且给药方式有待明确。因此，未来还需要更多的临床与基础研究来支持柚皮素在人类疾病中的应用。
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