王 旭,黄小丽,周旭晴,王 雯,周德生,郭 纯
(湖南中医药大学第一附属医院医学创新实验中心,湖南 长沙 410007)
脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是一种具有高致残率及高病死率的卒中,其发病率占脑卒中的10%～20%,近些年来,其发病率在世界范围内持续增高[1]。研究表明,ICH后神经细胞和脑组织损伤的原因和机制包括神经炎症、脑水肿、铁诱导损伤、氧化应激、血脑屏障的破坏等[2-3]。其中神经炎症损伤在ICH后脑组织损伤中具有重要作用,同时也是ICH潜在的治疗靶点,但目前针对ICH尚缺乏有效的治疗方法[4]。中医方剂具有多靶点、多通路、整体调节等优点,在ICH的治疗中逐渐发挥优势[5]。药对是中药方剂配伍中的主要配伍方法,可使两药之间产生相互协同和互消不良反应等,不仅可以综合药味,且具有1+1>2的优势[6]。在中医中,ICH又叫“出血性中风病”,病机为冲气上逆,血随上行,脉络受损,脑玄府通透性增加,血气外溢,同时痰湿瘀血阻滞脑玄府。中医常用化痰活血祛瘀、开通玄府方药治疗出血性中风病。研究表明,此类药物具有明显改善神经炎症、促进血肿吸收的功效[7]。笔者认为ICH后神经炎症的发生机制与中医冲气理论有相通之处。因此,本文根据冲气理论,从平冲、镇冲、调冲三个方面探讨了中药药对在延缓ICH后神经炎症的进展并减轻ICH后继发性神经损伤中的作用。
1.1脑与冲脉 脑与冲脉联系紧密,《灵枢·逆顺肥瘦》云:“夫冲脉者,其上者,出于颃颡……并于少阴之经,渗三阴。”冲脉的循行在前挟脐而上,出于颃颡而达脑,在后与督脉相通,并于少阴肾经,入髓上行而通于脑。脑为髓之海,髓由精所化,精由肾所藏,《医学衷中参西录·医论》言:“脑为髓海,乃聚髓处,非生髓之处,究其本源,实由肾中真阴真阳之气酝酿化合而成。”因此,肾精充则脑髓充。《素问·上古天真论》云:“二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”冲脉为血海,肝主藏血,调达气机,肝气的正常疏泄,保证了气血的运行正常。肾气充足,则冲脉气血旺盛,肝疏利调达,则气血循冲脉下行入胞,或为月经、或养胞胎。可见,脑与冲脉秉受肾之精气,气血的循行赖以肝之疏泄。
1.2冲气与冲脉 关于“冲气”的概念,现代医家大概分两种,一种是狭义,认为“冲气”仅指奇经八脉之一——冲脉之气血[8];一种为广义,认为“冲气”为阴阳调和之气,阴阳之间相互激荡、交融,使全身脏腑组织气血津液达到平衡状态[9],可理解为人体组织器官自我调节之功能。此种观点与《道德经》中“道生一,一生二,二生三,三生万物,万物负阴而抱阳,冲气以为和”的观点不谋而合。冲气“和”,实为阴阳两气互相激荡,消长平衡的结果,正如《道德经》所言“高者抑之,下者举之,有余者损之,不足者益之”,以此达到阴阳平衡。冲脉与任、督二脉一源而三歧,皆出于胞中而络带脉。在《前汉书·律历志》中称其“太极元气,函三为一。”因此,冲气为太一元气,其本体包涵阳气、阴气、阴阳氤氲之气,其充斥于人体全身,具有充盈、滋养、生化的作用[10],冲气为病,实为阴阳气血失和之病。《难经注》有言:“衝者,通也,言此脉下至于足,上至于头,通受十二经之气血,故曰衝焉。”故而冲脉被称为“十二经脉之海”,以总领十二经脉气血,为机体转输气血等精微物质。冲脉的循行并于足少阴肾经,又通于足厥阴肝经,于脐下肾间动气而生,此即太冲元气,如杨上善言:“脐下肾间动气,人之生命,是十二经脉根本。此冲脉血海,是五脏六腑十二经脉之海也,当知冲脉从动气生。”冲气是阴阳两气互相激荡、消长平衡的和谐状态,因而人体需要“阴平阳秘,精神乃治”。“动”是冲脉外部特征,而元气则为冲脉的本质之源,即所谓冲气。
1.3冲气上逆致脑出血 脑出血在中医理论中属于“出血性中风”范畴,其关键病机是冲气上逆,脑玄府通利失调,气血逆乱,血气外溢出脑玄府[11]。“脑玄府”是王明杰教授在金元四大家张元素对玄府概念进行扩展之后提出的一个新的概念[12],他认为脑玄府为脑中物质运输之通道,如血脑屏障、脑细胞膜、线粒体膜、突触结构、水通道、细胞与细胞之间的紧密连接等微观结构,皆属于脑玄府的范畴,并提出“玄府郁闭为百病之根”“开通玄府为治病之纲”[13]。生理上,冲气阴阳相互平衡,气血冲和调达;病理上,中老年者肝肾常有不足、肝失疏泄,或青壮年者作息紊乱、饮食不洁,体内阴阳失衡,阴虚而不能维系真阳,肾失摄纳,冲气失和而上逆,气血逆乱,沿冲脉而上犯脑窍,冲气突破脑玄府的约束或堵塞脑玄府,脑玄府通利失调,气机不相顺接,神机逆乱,发为神昏;气液通行受阻,则为脑内水肿。脑内离经之血成瘀,瘀阻脉络,气化不行,聚液成痰,损脑伤神;瘀血化风,则发为动摇、抽搐、震颤等症。因此,冲气上逆、脑玄府通利失调是出血性中风的关键病机。
ICH后神经炎症是造成继发性脑损伤的重要原因。ICH早期,血液进入脑组织形成血肿,炎症反应立即被激活,随后脑内小胶质细胞和星形胶质细胞等细胞活化,释放各种细胞因子、趋化因子、自由基、损伤相关分子和其他潜在的毒性化学物质,加重炎症反应和脑损伤[1]。这些由细胞释放的小分子物质,尤其是趋化因子,会诱导外周血白细胞和其他炎症细胞向血肿周围脑组织聚集,并使其释放大量的炎症因子,如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1β和白细胞介素-6等[14],炎症信号不断被放大,引发神经炎症级联反应,进一步加重神经炎症反应,使细胞肿胀、血脑屏障破坏、脑水肿加速形成,导致神经细胞死亡,神经功能严重受损[15]。此外,血红蛋白、血红色和铁离子等红细胞裂解产物释放,也加剧了继发性脑损伤,造成神经细胞坏死凋亡[14]。在ICH 后期,M2小胶质细胞逐渐被激活,可产生如白细胞介素-4、白细胞介素-10、脑源性神经营养因子等抗炎因子以减轻炎症、促进坏死神经细胞碎片清除并修复组织,帮助大脑恢复内环境稳态[16-17]。
ICH发生时,冲气失和而上逆,气血上涌,大量瘀血聚集于脑玄府,形成血肿,脑玄府通利失调,则毒性物质停积,炎症细胞激活,释放大量炎症因子,造成神经炎症的爆发,进而导致脑玄府结构和功能进一步被破坏,神经细胞因此而变性坏死,此为冲气上逆的过程。同时,血脑屏障被破坏,水代谢失常,津液和血液异常堆积于脑玄府,加之炎症细胞和炎症因子可加重脑水肿,共同构成痰浊瘀血阻滞于脑玄府。《修真十书》言:“夫脑者,一身之宗,百神之会。”脑玄府内冲气失和,则影响全身玄府之开阖失司,全身玄府郁闭,则百病丛生,遂表现为全身症状,如偏瘫、偏身感觉障碍、言语不利等,甚至神志的失常。因此,ICH患者血流动力学的改变,血管内皮细胞损伤,各种炎症细胞的激活,炎症因子的大量释放等过程与中医冲气上逆,血气上涌,血管破裂出血以及脑玄府通利失调的过程密切相关;而炎症因子和病理性代谢产物的异常堆积以及炎症反应后神经细胞损伤的机制与中医痰热瘀血阻滞脑玄府的病理机制相关。安脑平冲方即根据“冲气”理论所创,临床用于治疗ICH已有数年;课题组前期经过临床观察及实验室研究显示,安脑平冲方能够有效缓解神经炎症,降低血脑屏障通透性,减轻脑水肿,促进血肿吸收等,对脑神经功能的恢复具有促进作用[18-19]。
ICH后神经炎症的损伤乃冲气上逆,脑玄府通利失常导致的全身感觉、运动的异常。冲气之病机本为气血阴阳失衡,造成脑玄府内气机郁滞,痰湿瘀血郁滞玄府,玄府郁滞,则血管、经络、肌肉无法正常活动,造成肌肉痉挛、血管破裂、经脉拘急等病理表现,则表现出肌张力增高、头晕头痛、偏瘫、偏深感觉障碍甚至意识障碍等症状。因此,治疗ICH后神经炎症,应以“平冲、镇冲、调冲”为切入点,同时冲气之病与肝的功能密切相关,故对具有疏肝理气、平抑肝阳、息风止痉、化痰活血、开窍醒神、温肝柔肝的药对进行举隅。
3.1平冲抗炎药对
3.1.1天麻配伍钩藤清肝息风平冲 天麻味辛,气平,归肝经,具有息风止痉、平抑肝阳、祛风通络的功效。古时几乎所有与神经和精神系统有关的疾病,都被认为是“鬼病”,《本草纲目》称天麻主“杀鬼精物,蛊毒恶气”“专主鬼病,犹司鬼之督邮也”。钩藤味甘性凉,归肝和心包经,可息风定惊,清热平肝。其“治中风瘫痪,口眼歪斜及一切手足走注疼痛,肢节挛急。又治远年痛风瘫痪,筋脉拘急作痛不已者”(《本草述》)。天麻钩藤均可归肝经,天麻善于息风止痉,钩藤善于清肝平肝,二者相配,加强平抑肝阳、息风止痉之功效,天麻钩藤饮以该药对为君药,以达平肝熄风之功效。此两种药还可配伍化痰活血等药引经入脑玄府,开玄通脑治疗ICH。现代药理研究证实,天麻和钩藤均可减轻神经炎症反应,对神经元具有很好的保护作用[20-21]。
3.1.2黄芩配伍白芍清肝缓肝平冲 黄芩,味苦平,归肺、胆、胃、大肠经,具有降逆平冲、清风木之郁蒸、少阳之郁火的作用;白芍,味酸气平,归肝、脾经,酸入肝以柔肝平肝,缓急止痉,气平以伐肝。黄芩配白芍,清肝之热、缓肝之急以平冲。《金匮要略》中奔豚汤中即是将黄芩配伍白芍清肝平肝,以治疗奔豚气病,奔豚气病即是气冲之病。另外,黄芩中的有效成分黄芩素可减弱丙烯醛诱导的半胱天冬酶1活化和白细胞介素-1β水平,减轻神经炎症诱导的细胞凋亡[22];白芍亦有较好的神经保护及抗炎作用[23]。
3.1.3桂枝配伍赤芍温肝活血平冲 桂枝性温,味辛甘,归心、肺、膀胱经,具有温通经脉、解肌发表、平冲降逆之功;赤芍味苦、微寒,归肝经,具有凉血活血的功效,活血祛瘀以开通玄府,有助于脏腑、气机的协调。桂枝为阳药,赤芍为阴药,一阴一阳谓之道,两药相伍,温通经脉,利水祛瘀,以达到平冲降逆、温通玄府之功。研究表明,与芍药配伍,如桂枝茯苓丸,具有明显的抗炎、抗凋亡以及神经保护等作用,可提高ICH的治疗总有效率[24-25]。
3.2镇冲抗炎药对
3.2.1代赭石配伍牛膝下行逐瘀镇冲 代赭石性寒味苦,归肝、心经,可重镇降逆、平肝潜阳、镇肝息风,常用于肝阳上亢所致的卒中;牛膝性平、味苦酸,归肝、肾经,具有补益肝肾、活血化瘀、引火下行的功效,张锡纯称“牛膝善引上部之血下行,为治脑充血证无上之妙品”。代赭石重镇潜降,牛膝功善下行,两药相伍可平肝降逆,契合肝阳上亢、气血上逆之病机。张锡纯创制镇肝熄风汤和建瓴汤中即用代赭石配牛膝为主药,用于治疗脑充血病,现代药理研究表明,代赭石具有抗炎作用,同时煅代赭石还有镇静、抗惊厥等功效,可用于ICH后继发性癫痫[26]。
3.2.2龙骨配伍牡蛎潜阳安神镇冲 龙骨味甘,性微寒,归心、肝经;牡蛎味咸,微寒,归肝、肾经;二者均具有平肝潜阳、镇惊安神、收敛止涩的作用。龙骨牡蛎为经典配伍,如经方柴胡加龙骨牡蛎汤、桂枝加龙骨牡蛎汤、镇肝熄风汤等方剂。经方大师岳美中称“龙骨牡蛎,能摄纳飞越之阳气,能戢敛簸摇之阴气,较赭石、铁落等镇坠之品为优”。龙骨为阳、牡蛎属阴,一阴一阳,共同发挥镇肝息风、潜阳定惊、安神解郁之功,以使阴阳之神调和[27]。尤其对于ICH后精神情志障碍的患者,如ICH后抑郁症、睡眠障碍综合征等均适用。药理学研究也发现,龙骨、牡蛎提取物具有镇静安神、抗惊厥的药理作用[28]。
3.2.3磁石配伍菖蒲化痰安神镇冲 磁石性寒,味辛、咸,归肝、心、肾经,能补肾潜阳、平肝息风、镇惊安神,具有抗惊厥、抗炎等作用;玄府为络脉之门户,非风药及馨香走窜之通络之药不达[29],而石菖蒲辛温,归心、胃经,可芳香醒神、化痰开窍、安神定志,《神农本草经》言其“通九窍”,久服“不忘,不迷惑”,为治痰瘀浊邪蒙闭清窍所致健忘、失眠、痴呆、中风等症之要药。磁石伍石菖蒲,一镇一开,启闭开窍,宣通玄府,益肾平肝,安神定志。因此常用于治疗ICH属肾虚精亏、痰热阻滞、神志异常的患者[30]。此外,石菖蒲挥发油具有中枢镇静、催眠、抗惊厥作用[31]。
3.3调冲抗炎药对
3.3.1柴胡配伍白芍疏肝柔肝调冲 ICH患者素有气机不畅之证,柴胡苦辛,归肝、三焦、胆、心包经,具有疏肝解郁之功效;冲气上逆可致血管、肌肉痉挛,白芍味酸微寒,为阴柔之品,归肝、脾经,具有柔肝缓急之功效。柴胡主疏肝,白芍主柔肝,一疏一柔,既能防止柴胡截伤肝阴,又可疏肝养血、透邪解郁、宣通玄府,正符合了“肝体阴而用阳”的生理特点。研究证实,柴胡配白芍具有抗炎、调脂、抗氧化作用,具有修复神经损伤的功能[32]。
3.3.2菖蒲配伍郁金化痰开窍调冲 石菖蒲辛温,归心、胃经,芳香行气、豁痰开窍、醒神益智;郁金辛寒,归心、肝、胆经,轻透入血分,活血化瘀,解郁调冲。石菖蒲开窍通玄的同时配伍郁金疏肝解郁,两者合用以清心醒神。代表方剂菖蒲郁金汤用于治疗ICH具有良好的疗效,可缓解急性ICH行开颅术后脑水肿[33]。研究表明,石菖蒲对炎症因子、凋亡因子、神经递质、离子通道等具有调节作用,同时具有抗氧化应激、保护神经元的作用[34];郁金亦有抑制神经炎症、保护神经元的功效[35]。
3.3.3当归配伍川芎养血活血调冲 当归辛温甘,归肝、心、脾经,活血养血,有“血中之圣药”之称;川芎辛温,归肝、胆、心包经,行气化瘀,为血中之气药。两者相配,补血而不滞,活血而不伐,可治疗脑ICH后血液郁滞于局部造成血瘀之冲气上逆之候。目前,已将由川芎和当归为主药组成的中成药舒脑欣滴丸作为上市药治疗脑卒中,研究已明确其有抑制神经炎症,保护脑神经的功能[36]。
综上,ICH后神经炎症对脑组织和细胞造成极大的损伤,其发生机制包括炎性细胞和炎症介质的大量释放,造成血脑屏障破坏、脑水肿的形成、神经细胞损伤等。该病理机制与中医“冲气上逆,血随气逆,血气外溢,造成气滞、血瘀、痰湿等病理变化”具有密切的相关性。因此,临床常用治疗冲气上逆的平冲、镇冲、调冲中药药对进行配伍,用于ICH后神经炎症效果显著。现代药理研究证实,此类药对配合对ICH后的患者具有较强的抗炎作用。笔者基于“冲气理论”探讨ICH后神经炎症的发生机制,并从平冲、镇冲、调冲三个方面探讨中药药对在治疗ICH后神经炎症中的运用,可为ICH的中医药防治提供新思路。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。
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